温州医科大学“生长因子FGFs调控糖脂代谢新功能与新机制”项目科研团队已是“久经沙场”的“老将”。

从研究蜥蜴断尾再生、人皮肤伤后自行愈合出发，到破解中国人体表难愈合创面防治难题，实现我国原创细胞生长因子类蛋白药物关键技术突破及产业化……过去的30多年里，在生长因子的探索之旅中，这支省属高校团队曾多次斩获国家科学技术奖。

今年6月，该团队因为通过“糖脂代谢调控研究”这一关键性“中继站”，为糖尿病、高脂血症、脂肪肝等系列糖脂代谢疾病带来创新性解决方案，以第一完成单位和完成人的身份获得2023年度国家自然科学奖二等奖。

30多年的“冒险”

“人受伤后为什么皮肤会自行愈合”“壁虎断尾后为什么还能长出新尾巴”……对于生命奥秘的好奇伴随着很多人的一生。对这些问题的探索也深深影响着中国工程院院士、温州医科大学校长李校堃。

1992年，刚成为一名微生物与生化药学博士研究生的李校堃，就开始了和生长因子有关的“冒险”。在30多年后的今天，这也被视为团队生长因子探索之旅的起点。

一天夜里，李校堃因为骑自行车摔倒导致面部严重挫伤。他干脆将原本要送去做动物实验的成纤维细胞生长因子（FGF）喷雾剂用到了自己脸上。“当时学界认为，成纤维细胞生长因子可能会导致细胞过度增生，存在成瘤风险。”李校堃回忆，大胆的他还是决定以身试药。没想到，第二天伤口就开始结痂，3周后伤口痊愈，完全没有留下疤痕。

正是这次经历，让李校堃将研究方向锁定。“FGF作为一种存在于机体多种组织中的多肽蛋白，在健康人群体内，常是‘沉默’的。然而，当机体组织受到创伤时，它又能‘活跃’起来，促进伤口愈合。”李校堃介绍，团队的研究早期集中于皮肤再生、战争创伤、烧烫伤等的创面修复。

生长因子长期是比较冷门的研究领域。30多年前，国内外几乎没人做这方面的研究。最初，为了在非常有限的实验条件下，能最大限度为提取出的生长因子保留活性，李校堃和团队成员常常需要吃住在实验室，经常起早贪黑几十天，才能提炼出1毫克的生长因子。

经过多年钻研，李校堃带领的团队攻克了生长因子成药难题，研发出国际上首个成纤维细胞生长因子药物，全面提高了创面愈合质量，开启了生长因子特色引领之路。

找到新“钥匙”

这些年，该团队也在不断扩展FGF的治疗范围。

“2011年前后，我们在将FGF用于治疗糖尿病患者皮肤溃烂时发现，它不但能治疗溃疡和加速损伤组织再生，其血药浓度还与血糖水平有关。这激起了我和团队成员的好奇心。”李校堃说，当时业界并不太看好相关研究。但在他看来，在生命进化过程中，这种物质已经存在了2亿年时间，还没有被机体“淘汰”，一定是因为它还有其他重要的功能尚未被发现。

科学的问题有时无须辩解，只需要用行动证明。10余年来，该团队通过临床前瞻性研究，分析追踪7000余名受试者，确定了内源性FGF21是机体糖脂代谢紊乱的高敏性响应因子，可预警糖尿病和非酒精性脂肪性肝病；平行开展的基础研究亦证实，FGF可显著改善糖尿病及其并发症（心肌病、肾病、动脉粥样硬化等），遏制病情进展；而FGF基因缺失则会加重糖脂代谢紊乱。

慢慢地，团队从现象观察到本质探索，逐步解析出FGF发挥作用的分子机制，并在临床试验上不断取得新进展。

李校堃介绍，FGF就像一把“钥匙”。在调节糖脂代谢的生命活动过程中，最终发挥作用的是一种名为“脂联素”的物质，它能降糖降脂，但在分泌上却有“前提条件”。“用这把FGF的‘钥匙’打开脂联素的‘门’，促进脂联素产生，让其游走到身体各细胞，从而最终系统性调节糖脂代谢，改善糖尿病、脂肪肝等疾病。”

生长因子科研团队主要成员、温州医科大学药学科技创新平台联合中心主任黄志锋教授告诉记者，在最新的进展中，团队还发现，糖尿病模型采用FGF药物，中枢或鼻腔一次用药，机体的血糖稳定状态能保持4个月以上。相关研究已于2023年发表于国际学术期刊《细胞代谢》。“药物作用的长效性，可以大大提升患者生命的质量。”黄志锋说。

继续挖掘“金矿”

30多年来，李校堃带领团队一步步脚踏实地耕耘着。正如他所坚信的，“人生是长跑，不是短跑，盯牢一个目标，不受质疑、干扰，到最后才能分出赢家”。

他的坚持也影响着团队成员，黄志锋就是其中之一。20年前，他曾是李校堃的研究生，从那时起就开始参与课题研究工作。作为实干派，如今的他已是团队的学术带头人之一。“二十年来，生长因子已经深深融入自己的工作甚至生活。每一次的新进展，都会心生激动与感恩。”

而在李校堃看来，尽管团队已经创造了许多惊喜，但生长因子是一座挖不尽的“金矿”，现有的研究只涉及一小部分。

目前，针对糖脂代谢问题，团队已经开发出多种长效药物，并进入了临床试验阶段。“其中，针对非酒精性脂肪肝和高甘油三酯症，我们已有两项国家一类新药进入2期临床试验，还同期获得美国FDA批准正在开展全球临床试验。”李校堃介绍，他希望和团队一起蹚出一条FGF与代谢调控从基础研究到成果转化的大道。

“不能把科研成果锁在抽屉里。”李校堃说，生物制药是高附加值的未来产业，必须让研究成果真正服务于国家、服务于社会。例如，以生长因子类药物作为重要代表之一的生物大分子药物与人类生命活动和疾病的发生关系密切，特别是在组织再生、代谢调控等重大疾病治疗中，显示出巨大优势。但在生物大分子药物发展过程中，我国依然存在诸多“卡脖子”难题。

因此，李校堃还在带领着团队开拓性研究生长因子与大脑血管、神经纤维、免疫调节等的关系，挖掘生长因子的更多应用空间。“比如，一些早期实验发现，FGF家族有些‘成员’可能具有神经修复、抗衰老功能。如果这些发现得到进一步确认，那么就有可能为阿尔茨海默病、抑郁症等疾病的研究带来新希望。”李校堃说。

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