8月8日，温州医科大学学术副校长、老年研究院院长，加拿大健康科学院院士，瓯江实验室主任，国际阿尔茨海默病研究与防治中心主任宋伟宏院士团队受邀在国际顶尖学术期刊Science《科学》Perspective专栏发表题为“Improving Alzheimer’s Disease immunotherapy”（改善阿尔茨海默病免疫治疗）的文章，深入评述了一种新型单克隆抗体脑内递送方法，在阿尔茨海默病动物模型中展现出更强效、更安全的治疗潜力，探讨并展望了改善阿尔茨海默病免疫治疗的方法。
宋伟宏院士团队的温州医科大学博士后、副研究员邢蒙恩为文章第一作者，宋伟宏为文章通讯作者。
“改良”抗体：精准、高效进入大脑
阿尔茨海默病是最常见的神经退行性脑疾病，俗称老年痴呆症。其典型病理特征是β淀粉样蛋白（Amyloid-β protein, Aβ）在脑内异常聚集形成斑块。近年来，清除脑内Aβ及相关病理分子为目标的AD免疫疗法成为研究和临床热点。目前已有三款针对Aβ清除的单克隆抗体药物（阿杜卡单抗Aducanumab、仑卡奈单抗Lecanemab、多奈单抗Donanemab）获得美国食品药品管理局（FDA）批准静脉注射用于治疗早期AD。然而，它们在临床应用中面临两大挑战：一是入脑效率低下，血脑屏障（Blood-brain barrier, BBB）阻止了抗体进入大脑；二是副作用频发，尤其是发生包括脑水肿（ARIA-E）和微出血（ARIA-H）为特征的“淀粉样蛋白相关成像异常病变”（Amyloid-related imaging abnormalities, ARIA），这类副作用在携带载脂蛋白E ε4基因（ApoE ε4）等AD高风险基因的人群中更为常见。
传统的抗体药物借由损伤的血脑屏障，通过脑脊液间接进入脑组织，但这种方式入脑实质效率低，且其血中抗体容易在脑血管周围富集，并与血管壁沉积的Aβ结合，诱发炎症反应和微出血。
文章详细介绍并评述了由Pizzo等人等同期发表于《科学》杂志，关于“Transferrin receptor-targeted anti-amyloid antibody enhances brain delivery and mitigates ARIA”的研究成果。Joy Yu Zuchero团队的研究显示，采用一种“搭便车”策略，利用脑血管内皮细胞表面的转铁蛋白受体作为“通道”，让抗体借助自然的受体转运机制，能主动穿越血脑屏障，精准进入脑实质组织，避开血管敏感区，提高治疗的靶向性和安全性。
ATVcisLALA:Aβ：潜在的新一代修饰抗体
为了避免传统抗体可能引发的副作用，研究者对抗体结构进行了“双重改造”：一方面，引入“ATV”（Antibody transport vehicle，抗体传输载体）结构单元，使抗体能够识别并利用转铁蛋白受体通路主动跨越血脑屏障，并减少与血管壁上Aβ的接触；另一方面，将抗体Fc区域第234-235两个位点的亮氨酸（L）突变成丙氨酸（A）（“LALA”突变，Leu234Ala/ Leu235Ala），降低其与其他细胞上特异性识别免疫球蛋白G（IgG）Fc段的受体（FcγR）结合的能力，从而减少免疫系统副反应，避免损伤血细胞，提升安全性，最终形成被命名为ATVcisLALA:Aβ的新一代抗体。结果显示，该抗体在AD小鼠模型中实现了大脑中抗体浓度的5–8倍提升，显著减少了与传统抗体相关的血管炎症和ARIA样病变。更重要的是，它依然能够激活小胶质细胞，有效的清除脑内Aβ沉积，兼顾疗效与安全性。
长远的潜力：不仅仅是Aβ
评述文章介绍，除了Aβ，阿尔茨海默病还伴随着神经元内Tau蛋白的异常磷酸化与聚集。当前一些靶向Tau的抗体正在研发中，未来若能借助ATV这一平台，有望获得更佳疗效。不仅如此，ATV平台还有望应用于帕金森病、亨廷顿病等其他中枢神经系统疾病，甚至适用于一些罕见的溶酶体贮积病，通过精准输送治疗酶或蛋白进入脑组织，打破长期存在的给药障碍。
评述文章指出，这项研究不仅为抗Aβ免疫治疗提供了一个全新的框架，更挑战了“ARIA不可避免”这一传统观点。作为专注阿尔茨海默病研究近40年的专家，宋伟宏强调，有效防治阿尔茨海默病的核心在于明确早期诊断的精准生物学指标、发现其导致痴呆的致病机制，从而研发出有效的预防措施和治疗的药物；目前免疫疗法的进一步改善在于精准控制抗体的“功能结构模块”和“入脑路径”。这一新型单抗递送设计策略不仅能够提高治疗效率，更有望降低风险，为未来AD免疫治疗开辟全新道路。
据悉，阿尔茨海默病被称为“记忆的杀手”，目前在中国患者已超1000万人，预计2050年将超过4000万。任何提高疗效、降低风险的治疗策略都可能给千万家庭带来希望。中国科学家在此前沿领域持续发声，积极推动了全球对AD机制与治疗的理解，希望“改良抗体”能从实验室走向临床，真正为AD患者带来突破性的改变。
扫一扫在手机打开当前页
