2月15日，加拿大健康科学院院士、温州医科大学学术副校长、老年研究院院长、瓯江实验室主任宋伟宏院士团队在国际期刊FASEB Joural发表题为“Unveiling the Role of KLF9-mediated IFITM3 Regulation in Amyloidogenesis”的研究论文，发现Krüppel-like factor 9（KLF9）通过调控神经元内干扰素诱导跨膜蛋白3（Interferon Induced Transmembrane Protein 3，IFITM3）参与AD的发病机制。本研究是宋伟宏院士团队继阐明脑血管内皮细胞IFITM3在AD发病新机制（Alzheimer’s & Dementia，2025）后的又一项聚焦于神经元IFITM3调控参与AD发病机制的突破性研究成果，为靶向KLF9和IFITM3的AD药物开发和治疗提供了新思路。

AD是最常见的导致老年痴呆的神经退行性疾病，其核心病理特征为β-淀粉样蛋白（Amyloid β protein, Aβ）的异常沉积，这一特征已被确立为AD诊断的最重要生物学标志。Aβ的生成主要依赖于β-分泌酶1（Beta-site APP-cleaving enzyme 1，BACE1）和γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein, APP）的酶切作用。近年来，干扰素诱导的跨膜蛋白3（Interferon-induced transmembrane protein 3, IFITM3）在Aβ生成过程中的调控作用受到广泛关注。研究表明，IFITM3通过调节γ-分泌酶活性促进Aβ的产生。然而，IFITM3的转录调控机制尚不明确。

IFITM3基因位于人类11号染色体的11p15.5区域，包含两个外显子，其编码区全长611 bp，编码133个氨基酸。本研究证实，IFITM3基因的-1000至+47启动子区域具有完整的启动子活性，其中-300至-200区间含有重要的调控元件，转录因子KLF9的结合位点即位于该区域。进一步实验表明，KLF9能够特异性结合IFITM3启动子基序，调控其启动子活性，并调节IFITM3的转录及蛋白表达水平。更为重要的是，体内实验结果表明，神经元特异性过表达KLF9不仅显著上调IFITM3的表达水平，同时导致Aβ40和Aβ42的生成显著增加。这一发现提示，转录因子KLF9可能通过IFITM3依赖性或（和）非依赖性途径参与AD的发生与发展过程。本研究首次揭示了KLF9作为AD病理风险因子的重要作用，为深入解析Aβ生成的分子调控机制提供了新的理论依据，同时也为AD的靶向治疗策略提供了潜在的干预靶点。

我校宋伟宏院士是本研究的通讯作者，老年研究院副院长吴伊丽教授是本研究的共同通讯作者。宋伟宏院士团队的博士研究生冯艺佳、硕士研究生周倩以及博士研究生胡波浪完成主要研究工作，为文章的共同第一作者。

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