2024年12月，温州医科大学药学院梁广/唐启东课题组在药物化学国际知名期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上在线发表了题为“Discovery of Novel MyD88 Inhibitor A5S to Alleviate Acute Lung Injury with Favorable Drug-like Properties”的研究论文（https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02401）。该研究基于计算机虚拟筛选技术获得先导化合物L7，通过分子对接计算分析和成药性优化设计，发现了具有临床开发前景的新型MyD88抑制剂A5S，课题组已申请相关发明专利。博士后陈攀为本文第一作者，邹宇、王谢民、陈智超、董珂和杨君为共同第一作者。梁广研究员、唐启东研究员和第三军医大学欧阳勤教授为本文共同通讯作者。

MyD88是除TLR3外所有TLRs家族成员以及IL-1Rs信号转导中的核心蛋白，参与调控多种炎症相关信号通路。激活MyD88,一方面导致下游MAPKs/p38/JNK通路激活，使AP-1活化，另一方面通过激活TAK1/TAB复合物，促进NF-κB通路的激活，从而引发大量炎症因子和趋化因子的转录和表达。作为TLRs/IL-1Rs信号通路的关键节点，MyD88成为治疗炎症相关疾病的潜在靶点，吸引了越来越多研究者的关注。然而，现有的MyD88抑制剂数量有限，成药性较差，仅TJ-M2010-5在国内进入临床I期研究，亟需研发新的MyD88抑制剂。

课题组基于计算机虚拟筛选技术，从983,448个先导样化合物中筛选出20个具有MyD88结合潜力的化合物。通过表面等离子共振（SPR）实验和ELISA实验，确定了具有良好抗炎活性和结合亲和力的先导化合物L7。基于分子对接分析，课题组明确了L7与靶蛋白的作用模式，并在此基础上设计并合成了27个衍生物。通过ELISA实验测试化合物体外抗炎活性，并比较化合物与MyD88的结合力，发现最优化合物A5S。随后，通过Co-IP、CETSA（细胞热移位分析）和分子对接实验，验证了A5S与MyD88的结合模式及其对NF-κB和MAPK炎症信号通路的抑制作用。药物组织分布实验显示，A5S口服后肺部分布较多，证实了其治疗肺部炎症性疾病的可能性。在LPS诱导和CLP（盲肠结扎穿刺）诱导的两种小鼠急性肺损伤模型中，A5S显著缓解LPS引起的肺水肿和组织形态改变，并抑制相关炎症因子的释放。急性毒性研究表明，A5S无明显毒性。此外，A5S表现出较好的血浆稳定性和良好的口服生物利用度，优于唯一的、已进入临床I期研究的MyD88抑制剂TJ-M2010-5和课题组前期发现的MyD88抑制剂LM8。最终，A5S被确证为一个极具开发前景的临床前候选药物。

本研究不仅为MyD88抑制剂的研发提供了新的思路和先导结构，也为急性肺损伤和其他炎症相关疾病的治疗带来了新的希望。A5S作为一种新型可口服的MyD88抑制剂，展现了优异的抗炎活性和良好的成药性，有望进一步推动相关领域的研究和临床应用。

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