3月17日，温州医科大学王怡课题组在在实验医学领域国际知名期刊《Cell Death and Differentiation》杂志（中科院TOP一区）上发表题为“Deubiquitinase OTUD6A in macrophages promotes intestinal inflammation and colitis via deubiquitination of NLRP3”的研究论文。该研究成果首次发现巨噬细胞OTUD6A在DSS诱导的急性结肠炎和AOM/DSS诱导的结肠炎相关结肠癌发生发展中的作用，初步阐释了OTUD6A加剧结肠炎的分子机制，为临床防治炎症性肠病提供了新的靶点和策略。课题组王怡教授为本文通讯作者，博士研究生刘欣为本文第一作者。

炎症性肠病（IBDs），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是消化系统的一系列异质性慢性和复发性炎症性疾病，主要是由正常肠道组织的粘膜损伤和免疫反应引起，极易进展为结直肠癌。随着经济社会的快速发展和人民饮食生活习惯的改变，流行病学研究表明在世界范围内包括我国在内IBD发病率正呈现快速上升的趋势，尽管轻度IBD患者可以通过包括5-ASA、皮质类固醇等在内的药物加以控制。新型抗肿瘤坏死因子制剂，白介素12/23抑制剂和整合素拮抗剂等生物制剂也已成为中重度患者的主流治疗策略，然而对于一类对生物制剂耐药的患者，仍缺乏有效的药物治疗。因此，深入探究IBD的发生发展并阐明其作用机制，以研发更具疗效的药物以改善IBD患者的生活质量具有重要的现实意义和临床需求。

在本文中，我们的研究显示，OTUD6A缺乏显著缓解了DSS、TNBS诱导的急性结肠炎，以及AOM/DSS诱导的结肠炎相关结肠癌。骨髓移植实验进一步揭示骨髓来源巨噬细胞OTUD6A在DSS诱导的结肠炎中发挥不可或缺的作用。机制上，OTUD6A通过直接结合NLRP3的NACHT结构域，并在K430和K689位点选择性地切割K48-链的多聚泛素化，从而增强NLRP3的稳定性，导致下游IL-1β水平升高和炎症反应。综上所述，我们的研究通过促进NLRP3炎症小体激活确定了OTUD6A在结肠炎发病机制中的新功能，这表明OTUD6A可能是治疗IBD的潜在靶点。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36932155/

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