近日，我校梁广教授团队研究成果“MD2 activation by direct AGE interaction drives inflammatory diabetic cardiomyopathy”在《Nature Communications》正式发表。该成果揭示了高血糖诱发心脏炎症反应和炎性损伤的具体分子机制，首次发现细胞表面的髓样分化蛋白2（MD2）是体内糖基化终末产物（AGEs）的新“受体”，为防治糖尿病心肌病提供了新的靶点和策略。药学院梁广教授为本文通讯作者，王怡研究员为第一作者兼并列通讯作者，博士后罗武和硕士研究生韩集波为并列第一作者。

糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病主要心血管并发症之一，约40%的糖尿病患者在无心脏基础疾病的情况下出现心脏功能异常。目前临床上针对DCM的治疗手段有限，不能完全阻止糖尿病患者的心功能恶化。在DCM的发生发展中，高血糖诱发心脏产生慢性炎症反应以及心脏中持续的慢性炎症是导致心脏功能损伤的基础，但是高血糖（或者高浓度葡萄糖）是如何诱发心脏炎症反应的分子机制尚不清楚。因此，清晰地阐明这一过程的分子机制，有望揭示DCM的发病机制，为DCM的防治提供新的治疗靶点和策略。

本项研究中，梁广课题组通过大量实验首次阐明了高血糖诱发细胞炎症反应的确切分子机制：首先，高血糖/高浓度葡萄糖在胞外与血清中的蛋白发生非酶催化反应，形成糖基化末端产物AGEs；其次，AGEs直接结合细胞膜上的髓样分化蛋白2（MD2），改变MD2蛋白构象，从而激活模式识别受体TLR4，促进形成AGEs-MD2-TLR4三者复合物；再次，该复合物的形成激活了TLR4下游的炎症信号通路，引发炎症细胞因子的转录和产生，最终导致心脏慢性炎症和功能损伤。

本文还发现，高血糖通过AGEs-MD2-TLR4复合物诱发的心脏炎症反应同时发生在心肌细胞和心脏中浸润的巨噬细胞中，说明浸润的免疫细胞和本地心肌细胞都表达模式识别受体，且都贡献于高血糖慢性炎症。同时，基因敲除MD2或口服小分子MD2抑制剂都可以显著抑制高血糖诱导小鼠心脏炎症反应、缓解心肌损伤并改善心功能，提示MD2可以作为防治糖尿病心肌病的新靶点。另外，由于MD2蛋白存在一种分泌于循环中的截短体蛋白sMD2，课题组通过血清样本检测发现，在1型和2型糖尿病心肌病小鼠、2型糖尿病心肌病人患者的血清中存在高水平的AGEs-sMD2复合物，这可能为包括糖尿病心肌病在内的糖尿病并发症提供新的诊断指标。据了解，课题组目前正在对MD2/TLR4/MyD88慢性炎症通路的小分子抑制剂进行防治糖尿病并发症的新药筛选和研发工作。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-15978-3

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