近期，我校基础医学院张丽芳教授与美国国立卫生研究院癌症研究所癌症研究中心郑志明教授合作，成功筛选出了与EB病毒LMP2蛋白结合的特异性亲和体及其affitoxin分子，可用于临床特异性分子成像诊断和靶向治疗研究制剂。该研究在线发表于国际病原学权威期刊PLOS Pathogens，原文题为Novel EBV LMP-2-affibody and affitoxin in molecular imaging and targeted therapy of nasopharyngeal carcinoma。该期刊影响因子为6.463，属于病原学top期刊

EB病毒（EBV）是人群普遍感染的一种疱疹病毒，初次感染后往往呈现无症状的潜伏感染，这种潜伏感染与鼻咽癌、淋巴瘤、何杰金氏病和胃癌等肿瘤的发生和发展密切相关。全球约80%的鼻咽癌发生在我国，尤其我国南方沿海地区是鼻咽癌的高发区。尽管采用放化疗治疗鼻咽癌可达到一定的疗效，但对于晚期以及复发或转移性的鼻咽癌患者，单纯放化疗的临床疗效并不理想。因此，迫切需要开展鼻咽癌特异性分子靶向治疗研究。

亲和体（affibody）分子是以葡萄球菌蛋白A（SPA）结构为基础改造的小分子蛋白，这种小分子蛋白可以高亲和力与靶蛋白分子结合而具有类似抗体的高度特异性，同时又具备分子质量小、穿透性好、免疫原性弱和易于制备等诸多优于抗体的特性；尤其亲和体与靶蛋白结合的结构域与单克隆抗体位于不同区域，提示亲和体分子不仅可辅助单克隆抗体对肿瘤进行分子靶向治疗，更可能在患者对单克隆抗体耐药的情况下，可以继续发挥特异性靶向肿瘤的治疗作用。因此，在肿瘤分子靶向治疗和体内分子成像诊断等方面，亲和体分子具有独特的优势。目前关于亲和体分子的研究，有超过400篇文献报道分别针对40多个不同靶蛋白，如HER2、EGFR和HER3 等，其中包括本团队报道的与HPV16 E7和HPV18 E7蛋白结合的特异性亲和体分子。

本团队经过6余年的研究，以EBV 的潜伏膜蛋白（latent membrane protein, LMP）(一种对宿主细胞具有转化和致癌的膜蛋白)为靶蛋白，通过噬菌体展示技术筛选获得了 4个与EBV LMP2结合的亲和体分子（Z12,Z132,Z137,Z142），并通过体内外实验验证了4个亲和体均具有与EBV LMP2结合的高亲和力和特异性。荷瘤裸鼠的分子成像验证了Dylight-755标记的EBV LMP2结合亲和体分子， 在尾静脉注射后30分钟后就能靶向肿瘤成像，并在48小时内经肾脏完全清除，能够满足目前对小分子成像制剂的要求，即具有特异性、快速成像及快速体内清除的特点（图1），尤其可解决目前小分子成像制剂存在的非特异性问题。

图1. EBV LMP2+ 鼻咽癌细胞荷瘤裸鼠皮下移植瘤对亲和体分子摄取。

同时进一步以Z142 亲和体为靶向载体在其C端携带铜绿假单胞菌的外毒素PE38KDEL，制备affitoxin（Z142X）。结果验证了，Z142X 对EBV LMP2阳性鼻咽癌细胞体外增殖及其荷瘤裸鼠模型的皮下肿瘤生长均具有显著的抑制作用（图2）。

图2.  Z142X Affoxin对鼻咽癌细胞C66 6-1（A- C）和 CNE-2Z（D -F）荷瘤裸鼠模型的皮下肿瘤生长具有显著抑制作用。

EBV LMP2 结合特异性亲和体及其affitoxin分子，是本研究团队首先报道以EBV LMP2蛋白为靶点进行特异性分子成像诊断和靶向治疗研究的制剂，具有自主创新的研究成果，在EBV LMP2+相关肿瘤的特异性分子影像诊断和靶向治疗方面极具应用价值。

我校基础医学院分子病毒与免疫研究所朱珊丽、陈俊和熊一融为共同第一作者，张丽芳教授为论文的通讯作者，美国国立卫生研究院癌症研究所癌症研究中心郑志明教授为共同通讯作者。该研究分别得到了国家自然基金科学基金委面上项目的资助和美国国立卫生研究院癌症研究所肿瘤病毒项目的支持。

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