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  •  药学院在Nature子刊揭示饱和脂肪酸诱导炎性心脏损伤的重要靶点
  • 作者:张翼  来源:药学院(含分析测试中心)      编辑:陈伟  浏览:1152
  • 营养过剩、肥胖和高血脂等已成为现代社会中严重的健康问题,也是人体心血管疾病发生发展的重要诱因。饱和脂肪酸是人类膳食中不可或缺的一种营养成分,富含于动物油脂和部分植物油中。随着生活的日渐富裕,部分人群的饱和脂肪酸摄入量远超于其营养和能量所需。人体中过量的饱和脂肪酸引起组织炎症,容易导致心血管疾病发生。

    药学院梁广课题组通过研究发现,髓样分化蛋白2(MD2)是饱和脂肪酸在细胞表面的直接“受体”,揭示了饱和脂肪酸诱导炎症反应和心脏损伤的重要机制为防治肥胖或营养过剩引起的心血管疾病提供了新的靶点和策略。该研究成果近日在线发表在美国《自然》(Nature)子刊《自然通讯》(Nature Communications上。

    科学家发现Toll样受体4TLR4饱和脂肪酸激活炎症反应中有着重要的介导作用,但饱和脂肪酸具体如何激活TLR4及其下游炎症信号通路,依然是个未知的问题。详细阐明饱和脂肪酸如何激活炎症反应,寻找干预饱和脂肪酸激活炎症的靶点和药物,可以为肥胖和高血脂的心血管并发症防治提供新的策略。

        梁广课题组通过对中药活性成分姜黄素和查尔酮等天然产物的结构改造和筛选,发现了多个具有显著抗炎活性的新型化合物。经过研究,课题组发现部分查尔酮衍生物抗炎作用的直接分子靶点是髓样分化蛋白2(Brit J Pharmacol, 2015, 172: 4391-4405;J Med Chem, 2016, 59, 2436–2451)这些天然产物衍生物可以通过抗炎作用抑制过量饱和脂肪酸刺激引起的心肌细胞损伤,口服天然产物衍生物在肥胖小鼠中明显缓解高血脂导致的心脏功能紊乱(BBA - Molr Basis Dis, 2015, 1852: 1230-1241;J Mol Cell Cardiol, 2015, 79, 1-12)。基于以上结论,课题组提出两个假设:抗炎的查尔酮衍生物可能通过直接抑制MD2干预饱和脂肪酸诱导的炎症反应MD2可能在饱和脂肪酸诱导的炎症反应中扮演着重要的角色。 


     

    饱和脂肪酸通过直接结合MD2从而激活炎症反应和导致心脏损伤

    围绕以上假设,此次发表的论文指出,MD2基因敲除小鼠中,静脉注射过量饱和脂肪酸或高油脂饮食(肥胖)都无法激活慢性炎症反应和诱导心脏损伤在巨噬细胞和心肌细胞中,MD2小分子抑制剂(或MD2基因沉默和敲除)可以抵抗饱和脂肪酸诱导的炎症因子释放和细胞损伤。这些结论进一步证明了MD2介导了饱和脂肪酸诱导的炎症反应,提示抑制MD2可以作为防治肥胖心血管疾病的新策略。

    更为重要的是,课题组基于MD2/TLR4在细菌脂多糖诱发炎症中的分子过程,进一步假设并通过大量实验证实了,SFA可以直接结合MD2,然后诱导MD2和TLR4形成复合物,从而激活下游炎症反应和炎症细胞因子释放。软脂酸(棕榈酸),作为代表性的一种SFA,以3:1的分子比例结合于MD2蛋白质的口袋中,形成稳定MD2激活构象。同时,课题组还发现,对人体健康有着一定保护作用的不饱和脂肪酸(主要来源于植物油),在与SFA相同的浓度下,也可以结合MD2蛋白,但却无法激活MD2,也无法促进MD2与TLR4复合物的形成以及下游的炎症反应。以上结论从分子层面揭示了SFA诱导慢性炎症反应的过程和机制,明确了MD2是SFA在细胞表面的直接“受体”,SFA结合MD2之后,激活TLR4依赖的慢性炎症信号并诱发心脏疾病。

    该论文标题为“Saturated palmitic acid induces myocardial inflammatory injuries through direct binding to TLR4 accessory protein MD2”,药学院王怡副研究员与研究生钱媛媛、方琦璐、钟鹏、李伟信为并列第一作者,梁广为唯一通讯作者。论文链接:http://www.nature.com/articles/ncomms13997。 

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