1月14日，加拿大健康科学院院士、温州医科大学学术副校长、老年研究院院长、瓯江实验室主任宋伟宏院士团队在国际阿尔茨海默病顶尖期刊Alzheimer’s & Dementia（五年影响因子: 16.5）发表了题为“Inhibition of IFITM3 in cerebrovascular endothelium alleviates Alzheimer-related phenotypes”的研究论文，发现脑血管内皮细胞干扰素诱导跨膜蛋白3（Interferon Induced Transmembrane Protein 3，IFITM3）在阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, 简称AD）发病中的新机制。该研究成果为AD的药物开发和治疗提供了新靶点。

AD是最常见的导致老年痴呆的神经退行性疾病，其发病机制复杂，涉及衰老、遗传及血管等危险因素。脑内异常β-淀粉样蛋白（Amyloid β protein, Aβ）斑块沉积为AD的主要病理特征。Aβ是由β-分泌酶1（Beta-site APP-cleaving enzyme 1，BACE1）和γ-分泌酶切割淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein, APP）产生。血管功能障碍是AD发生的早期病理事件，是AD发生发展的重要始动因素之一。绝大多数AD患者脑内同时存在不同程度的脑淀粉样血管病变（Cerebral amyloid angiopathy, CAA）。然而，目前对于血管功能障碍导致AD发病的病因及发病机制仍不明确。

IFITM3基因位于人类11号染色体的11p15.5区，包含两个外显子，其编码区全长611bp，编码133个氨基酸。研究显示IFITM3调控γ-分泌酶。该研究发现AD患者和转基因小鼠脑血管IFITM3的表达水平异常升高。通过构建慢病毒载体，在人原代脑血管内皮细胞中同时过表达APP-Swedish和IFITM3，发现脑血管内皮细胞中IFITM3的升高增加了BACE1和γ-分泌酶的切割活性，从而导致Aβ的产生增加。而使用γ-分泌酶抑制剂后，IFITM3的升高所导致的Aβ产生增加得到了明显逆转。研究进一步发现Aβ寡聚体刺激脑血管内皮细胞能够显著增加IFITM3蛋白的表达，形成恶性循环，加重AD的病理进展。通过特异性敲降AD转基因小鼠脑血管内皮细胞中的IFITM3表达，脑血管及脑内Aβ病理斑块的沉积也明显减少，认知功能得到了显著改善。这项研究阐明了脑血管内皮细胞中IFITM3在AD发病机制中的重要作用，发现抑制脑血管IFITM3表达改善了阿尔茨海默病病理和认知损伤，揭示了恢复受损脑血管功能对改善AD病情的重要性，为脑血管内皮细胞中的IFITM3作为AD靶向治疗策略提供了新的潜在靶点。

我校宋伟宏院士是本研究的通讯作者，南京鼓楼医院张韵研究员及温州医科大学附属第一医院潘思培副主任医师是本研究的共同通讯作者。宋伟宏院士团队的博士研究生冯艺佳、硕士研究生王圣雅以及博士研究生杨丹璐完成主要研究工作，为文章的共同第一作者。

原文链接：http://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/alz.14543

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