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  •  我校首次以第一单位在顶级期刊Nature发表论文
  • 解析FGF23蛋白质机器、揭示FGF23蛋白功能之谜
  • 作者:刘杰   来源:药学院       编辑:高拓   浏览:11272
  • 近日,我校药学院李校堃教授团队与美国纽约大学医学中心研究人员解析出一种被称作α-Klotho的蛋白的分子结构,以及如何协助传递一种延缓衰老的激素信号。1月17日,该研究结果发表在国际顶级综合性学术期刊《Nature》(影响因子40)。我校陈高帜博士为该论文第一作者,梁广教授硕士生付丽丽为署名作者,李校堃教授和纽约大学MoosaMohammadi教授为共同通讯作者,药学院为论文第一完成单位。

    作为FGF(成纤维细胞生长因子)领域里程碑式的发现,该项研究驳斥了一项存在了20年的猜测——以古希腊神话中纺织生命之线的女神klotho的名字命名的αKlotho是一种可以独立发挥衰老调节的因子。从解析的三元复合物结构中可以清楚的看出αKlotho作为一种非酶活蛋白,它的所谓调节衰老的功能则是与FGF23和FGFR1形成复合体并协助后两者来实现的。由于已有的研究证明FGF23在体内的异常表达与肾病的发生发展有密切的关系,是慢性肾病的关键治疗靶点,因此该项研究为新型肾病诊断试剂和治疗药物的设计和开发提供了清晰的结构蓝图。这项研究还颠覆性的指出肝素这一广泛存在于人体多种器官的多糖对内分泌FGF家族活性发挥同样是必须的,进而明确了肝素是庞大的生长因子家族所有成员促进受体二聚化并产生相应生物学功能的“万能钥匙”。


    klotho-FGFR-FGF23-HS对称的四元复合物模型(图片来自nature, doi:10.1038/nature25451) 

    李校堃教授科研团队长期从事FGF家族蛋白的基础和新药开发研究。早在20多年前就基于结构分析对旁分泌型FGF进行遗传修饰和改造,成功解决长期制约其产业化的系列工程技术难题,十多年前就在国际上率先研制出FGF1和FGF2系列创新药物,并广泛应用于烧、创伤和糖尿病下肢溃疡的治疗,团队核心成员肖健、张宏宇、林丽、赵应征、金利泰等针对临床多发性、多种类复杂创伤治疗重大需求,系统开展FGF给药途径和递送方式的研究,提升了生长因子类蛋白药物的临床适用范围和患者适从性。截止2017年,该团队研发的三个一类新药在中国已累计用于8000万次创伤患者,取得了巨大的经济和社会效益,并荣获2009年国家技术发明二等奖,2015年李校堃教授与团队成员肖健、张宏宇等与解放军总院付小兵院士团队联合又获得国家科技进步一等奖。

    本次Nature发表的工作是科研团队自2012年开始承担国家863计划课题“FGF23慢性肾病诊断试剂研发”、2017年承担国家重点研发专项“糖尿病及其并发症中蛋白激酶调控网络及靶向创新药物研究”的重大研究成果,也是我校与纽约大学医学中心联合建立蛋白结构与功能研究中心5年来结出的标志性成果之一。

    论文链接:https://www.nature.com/articles/nature25451

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