近日，附属第一医院心血管内科以第一单位在国际心血管领域权威期刊《Bisic Research In Cardiology》（温州医科大学T3（A）类高质量共识期刊），在线发表题为“Novel GSDMD inhibitor GI‐Y1 protects heart against pyroptosis and ischemia/reperfusion injury by blocking pyroptotic pore formation”的论著。在这项研究中，作者报道了特异性靶向GSDMD的新型小分子抑制剂GI-Y1，并阐明了GI-Y1抗细胞焦亡中的分子机制以及抗心肌缺陷再灌注损伤的药理作用。该研究在附属第一医院心血管内科、温州市心血管病研究重点实验室开展。附属第一医院心血管内科主任医师黄伟剑、急诊科主治医师戴珊珊及心血管内科主治医师叶浡之为论文的共同通讯作者，温州医科大学硕士研究生钟凌峰、博士研究生韩集波、硕士研究生樊晓浠等为论文共同第一作者。

GSDMD的激活及其伴随的心肌细胞焦亡与多种心血管疾病的病理状况密切相关。药理抑制或基因敲除GSDMD可保护心肌细胞免于焦亡和功能障碍。因此，筛选和开发高效的特异性靶向GSDMD的小分子抑制剂可为由GSDMD参与发病机制的心血管疾病提供全新的工具药物。

基于此，附属第一医院心血管内科研究团队通过基于hGSDMD-N结构的虚拟筛选和药理学验证，初步确定GI-Y1是一种具有心脏保护作用的GSDMD小分子抑制剂。随后的机制探究中进一步明确了GI-Y1通过靶向GSDMD蛋白的Arg7残基位点，抑制GSDMD-N的质膜寡聚和介导焦亡的孔隙形成。多种细胞模型以及动物模型均证实，GI-Y1通过靶向GSDMD发挥抗心肌缺血再灌注损伤以及心室重塑的心脏保护作用。此外，GI-Y1抑制GSDMD-N与线粒体膜的结合及其介导的线粒体功能障碍。该研究开发了一种靶向GSDMD治疗心脏疾病的新型药物GI-Y1，为细胞焦亡的研究提供一种全新的工具化合物。

与此同时，该研究成果成功获批国家发明专利（小分子化合物AQ-390在制备抵抗细胞焦亡药物及抑制剂的应用，ZL202210253238.X），并于近日实现了成果转化，为后续药物的临床前研究又迈出了一步。

据悉，附属第一医院心血管内科基础科研团队专注于程序性死亡与心血管疾病的机制研究及药物开发。基于细胞焦亡执行分子GSDMD的相关研究已获国家自然科学基金青年基金项目2项，浙江省自然科学基金3项，市厅级项目3项，院校级项目2项，授权专利1项，发表SCI共11篇，其中温州医科大学高质量T3A类期刊1篇，中科院1区TOP期刊 3篇，SCI高被引论文1篇。此次，围绕GSDMD小分子抑制剂研究成果的发表、专利获批及转化是附属第一医院心血管内科加强科研建设取得的标志性成果之一。

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