近日，眼视光学院（生物医学工程学院）、附属眼视光医院在抑郁相关领域取得新的研究进展。

2023年4月5日，眼视光学院（生物医学工程学院）、附属眼视光医院陈江帆/郭卫团队在国际知名期刊Nature Communications（中科院TOP一区，IF：17.694）发表题为“Lateral septum adenosine A_2A receptors control stress-induced depressive-like behaviors via signaling to the hypothalamus and habenula ”的论文，首次揭示并阐明了异常高表达的外侧隔区（Lateral septum，LS）腺苷A_2A受体（adenosine A_2A receptors，A_2AR）可导致抑郁的发生，这种作用主要是通过增加A_2AR阳性神经元活性进而抑制周围神经元活性，并通过协调下丘脑和外侧缰核神经环路而实现。陈江帆教授、郭卫助理研究员为通讯作者，眼视光学院（生物医学工程学院）2019级博士研究生望牟燃，附属第二医院李培军研究员、2021级硕士研究生李泽文为共同第一作者。

根据世界卫生组织2017年发布《抑郁症和其他常见精神障碍》报告所述，目前全球范围内约有3亿人罹患抑郁症；从 2015 年开始，在全球范围内，抑郁症已成为造成非致命性健康损失的最大单一因素。而抑郁症的发生的神经和分子机制并不明确，已用于治疗的经典抗抑郁药物也存在诸多缺点。因此，在抑郁症的预防、诊断和治疗等多个阶段都需要更加广泛和深入的研究。

腺苷A_2AR是 G 蛋白偶联受体(GPCR)，属于嘌呤能受体家族成员，在帕金森氏病、脑缺血、睡眠调节、认知功能等生理病理过程中发挥重要作用。因此，其已成为药物开发的重要靶点。A_2A受体拮抗剂伊曲茶碱已于2019年被美国FDA批准上市用于帕金森病的治疗。多项流行病学、遗传学和药理学研究结果均表明腺苷A_2AR作为一种重要的神经调节受体在抑郁症的发生中发挥着调控作用。咖啡因作为最广泛使用精神活性物质，亦被证实适量饮用咖啡可降低抑郁症的发生和自杀的风险。

该团队于2022年8月发表的“Genetic tagging of the adenosine A_2A receptor reveals its heterogeneous expression in brain regions ”一文中，通过利用基因编辑技术构建的腺苷A_2AR标签小鼠（A_2AR-tag小鼠）发现了A_2AR在LS中的表达。LS位于两侧侧脑室之间，与前额叶皮层、海马、下丘脑等区域存在神经纤维联系，是脑内重要的枢纽结构。大量研究发现，LS在情绪信息的处理以及调控应激行为过程中发挥至关重要的作用。

为了进一步阐明LS A_2AR调控抑郁的机制，课题组利用膜片钳技术确定了一个LS GABAergic A_2AR阳性神经元亚群，并发现激活LS A_2AR可增加LS-A_2AR阳性神经元放电，并抑制其周围LS神经元的活性。并通过A_2AR-tag小鼠结合病毒示踪实验发现了LS-A_2AR阳性神经元主要投射到外侧僵核（Lateral habenula, LHb）及背内侧下丘脑（Dorsal medial hypothalamus, DMH）区域。继而通过光遗传学分别调控LS-A_2AR⁺→LHb或LS-A_2AR⁺→DMH通路可以实现对小鼠抑郁样行为的调控。此外，该课题组在两种抑郁样小鼠模型中均发现了隔区A_2AR的特异性上调，通过调节LS A_2AR可实现对小鼠抑郁样行为的调控。最后，通过脑区特异性给药，证实了腺苷A_2AR拮抗剂KW6002对于小鼠抑郁样行为的逆转作用。

情绪指挥家——外侧隔区A_2AR调控抑郁样行为  朱界峰绘

这项研究首次揭示了LS A_2AR通过直接投射到DMH和LHb来介导抑郁样行为，完善了A_2AR调控抑郁的神经环路机制。同时证实了LS A_2AR对抑郁调控的充分必要性，鉴于A_2AR拮抗剂的临床安全性，该研究为靶向LS-A_2AR信号来治疗抑郁症提供了可能。

该研究获得国家自然科学基金项目、浙江省自然科学基金项目、眼视光学与视觉科学国家重点实验室项目的支持。

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