近日，温州医科大学药学院梁广课题组在国际心血管领域权威期刊《Circulation Research》以Original Article的形式在线发表题为“USP25 Ameliorates Pathological Cardiac Hypertrophy by Stabilizing SERCA2a in Cardiomyocytes”的研究论文，首次揭示并阐明了去泛素化酶USP25在防治病理性心肌肥厚中的作用、机制和靶点。梁广研究员与王旭研究员为通讯作者，我校2020级博士研究生叶浡之为第一作者。

病理性心肌肥厚及其导致的心力衰竭仍是心血管疾病发生死亡的主要因素。尽管目前的规范化药物治疗及器械辅助治疗改善了心力衰竭患者的临床症状，但其远期的心力衰竭再住院率和心血管死亡发生率仍处于较高水平。因此，深入探究病理性心肌肥厚的分子机制，鉴定新的药物干预靶点，对研发药物及基因治疗有着极其重大的理论和实际意义。

去泛素化酶参与蛋白质翻译后修饰，可以精准控制蛋白质的功能、定位和降解，在各个疾病的病理生理中发挥重要作用。在本研究中，课题组首先通过高通量测序发现并验证了USP25在血管紧张素II（Ang II）及主动脉缩窄术（TAC）诱导的心脏组织中呈高表达。在利用Ang II和TAC诱导高血压性心室重构的小鼠模型中，敲除USP25显著加剧了心肌肥大和纤维化，从而导致了心功能恶化。

为了进一步阐明USP25调控心肌肥厚的机制，课题组利用LC-MS/MS联合Co-IP确认SERCA2a是USP25发挥抗心肌肥厚作用的靶蛋白。并证实了USP25通过其泛素特异性酶解域与SERCA2a蛋白发生结合。此外，还揭示了USP25的第178位的半胱氨酸发挥去泛素化作用去除SERCA2a蛋白上的K48泛素链进而增加SERCA2a蛋白在细胞内的稳定性，且这种调控是独立于SERCA2a的Sumo化修饰。进一步，课题组发现在TAC和ISO造模后提取的成年小鼠原代心肌细胞中，观察到当USP25缺乏时细胞内肌浆网的钙处理能力及心肌收缩力均显著下降。最后，在动物整体水平上发现，在USP25-/-小鼠体内重新回复USP25表达后可以减轻Ang II诱导的心肌肥厚所导致的心功能不全及心室重构，而在心脏中过表达SERCA2a后，不管是否存在USP25均可以改善Ang II导致的心功能不全。

这项研究成果不仅首次揭示了去泛素化酶USP25抗病理性心肌肥厚的作用，完善了USP25的生物学功能,也为基于SERCA2a这个治疗靶点提供了新的策略。

这项研究成果不仅首次揭示了去泛素化酶USP25抗病理性心肌肥厚的作用，完善了USP25的生物学功能,也为基于SERCA2a这个治疗靶点提供了新的策略。

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