近日，基础医学院鲁新成课题组研究成果“Epigenetic induction of lipocalin 2 expression drives acquired resistance to 5-fluorouracil in colorectal cancer through integrin β3/SRC pathway”在Nature旗下肿瘤学领域知名期刊《ONCOGENE》（JCR TOP一区，影响因子9.87）在线发表。该研究发现Lipocalin 2（LCN2）是一个新的5-氟尿嘧啶（5-FU）获得性耐药驱动基因，并揭示了LCN2作为integrin β3配体激活SRC相关信号通路引起5-FU耐药的分子机制。

5-FU治疗效果往往因获得性耐药的形成而降低。鲁新成课题组在自己建立的5-FU耐药肠癌细胞系中观察到LCN2表达显著上调。对临床样本的研究发现5-FU治疗可诱导LCN2高表达，而LCN2高表达与肠癌患者预后不良相关。进一步地，本研究通过功能实验证实LCN2是5-FU获得性耐药驱动基因，LCN2通过激活SRC/AKT/ERK介导的抗凋亡程序来削弱5-FU的细胞毒性。具体机制上，本研究揭示LCN2-integrin β3配体-受体相互作用增强了integrin β3的稳定性，从而将SRC招募到细胞膜上进行自激活，导致下游AKT/ERK级联激活。本研究还发现5-FU处理的肠癌细胞主要是通过LCN2启动子去甲基化引起的LCN2上调而产生耐药性，而LCN2和NF-κB之间的正反馈调节进一步放大了LCN2的表达。通过特异性抑制LCN2靶点或其下游SRC通路可以显著逆转LCN2诱导的5-FU耐药。本研究在5-FU获得性耐药新靶点和新机制的发现，对肿瘤的耐药基础和临床转化研究均具有重要意义。

该研究以课题组博士研究生张文熠为独立第一作者，鲁新成为通讯作者署名发表。相关工作获得国家自然科学基金面上项目和浙江省自然科学基金重点项目支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-021-02029-4

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