11岁的她身高停留在7岁，首例全球罕见病在温医大附二院成功攻克

温州医科大学

全世界都没诊断过的疾病该怎么治？11岁的年纪，身高却停留在7岁，甚至连走路都困难。近日，温医大附二院成功诊治全球首例LIRSA罕见病——一种由于IL1R1基因突变导致慢性复发性多灶性骨髓炎的自身炎症性疾病。

剥夺快乐的无名炎症

丽丽（化名）1岁的时候出现下肢关节肿痛，父母带她去医院看病。当时医院考虑可能是骨髓炎，给她做了手术，但手术结束后却发现找不到引发炎症的病原体，消炎药对症状没有疗效。这可急坏了丽丽的父母，有病怎么会治不了？丽丽被父母带着四处求医，先后辗转多家医院，做过手术也用过很多药物，但病情一直没有缓解，现在走路起身都非常困难，更不要说参加体育活动了。

就这样，关节疼痛折磨了丽丽11年，她的身高只有122厘米，相当于7岁孩子的身高，在班级里非常自卑，不敢说话。

治疗前身高比同龄孩子矮一大截

2020年8月，郑雯洁在门诊接待了丽丽。发病年龄小，病史长，全身多关节受累，立刻引起了她的警觉，当即为丽丽办理了住院手续。入院后，郑雯洁为丽丽做了全面检查，发现丽丽的病与常见的幼年特发性关节炎不同，病灶并不仅仅在关节，而是已深入骨髓，累及到了包括尺桡骨、胫腓骨、股骨、骶髂关节等多个部位。不仅如此，丽丽的手腕无法正常弯曲伸直，膝关节也外翻无法正常伸直。丽丽的血清淀粉样蛋白A数值更是达到了580，高出正常数值58倍。

治疗前手腕无法正常屈曲

联手揪出致病“真凶”

郑雯洁为丽丽申请了关节炎多学科联合会诊，一个罕见的诊断“慢性复发性多灶性骨髓炎（CRMO）”浮出水面。经过相应治疗，丽丽的关节肿痛有了一定好转，但骨髓的水肿仍没有消退，结合丽丽难以降至正常的炎症指标，郑雯洁考虑丽丽可能得了罕见的自身炎症性疾病，给孩子做了全外显子测序，但报告结果是阴性的，诊治一度陷入困境。

这究竟是怎么回事？为了找到答案，郑雯洁联系了浙江大学生命科学研究院的周青教授。周青教授长期专注于自身炎症性疾病的研究，更是多种自身炎症性疾病的发现者。周青教授研究团队又为丽丽做了一次基因数据深度分析，意外发现丽丽的IL1R1基因携带一个新发K131E突变，造成IL-1受体无法与拮抗因子IL-1Ra结合，从而引起孩子全身过度炎症反应。通过一系列细胞生物学、动物实验，IL-1R1 K131E的致病性得到了确认，从而找到了丽丽体内高水平的炎症细胞因子的真凶。

治疗13个月，身高增长13厘米，只比妈妈矮了一点

针对丽丽体内基因突变的生物学特性，生物靶向药物将是最合适的选择。然而面对一个从未报道过的罕见病例，选择药物治疗是一个非常严肃的临床问题。在历经院内外多次专家讨论、医学伦理委员会的批准，郑雯洁给丽丽用上选择性IL-1β抑制剂卡那单抗。惊喜的事情发生了，经过一年多治疗，丽丽关节肿痛有了明显好转，血里的炎症也降到了正常范围，更重要的是骨髓的水肿也明显消退。如今丽丽已经能正常跑步、跳绳，不仅身高蹿到了142厘米，性格也变得开朗许多。

被收录“人类孟德尔遗传”数据库

经过查阅相关资料，这是全球首例IL1R1基因突变导致的自身炎症性疾病，这种新型自身炎症性疾病，周青和郑雯洁将其命名为Loss of IL-1R1　Sensitivity to IL-1Ra (LIRSA)。该项研究成果于2023年6月13日在国际免疫学顶级期刊《Immunity》上发表，首次鉴定了导致慢性复发性多灶性骨髓炎的致病基因IL1R1，并据此给患者进行了针对性的靶向治疗，取得了极佳的治疗效果。“这一研究也代表中国医者为全人类攻克免疫性疾病贡献了一份力量。”作为这篇研究论文的共同第一作者之一、温医大附二院儿童风湿科主任郑雯洁这样说。

自身炎症性疾病是固有免疫途径失调导致的一组具有遗传异质性的风湿免疫性疾病，临床以反复或持续的系统性和器官特异性炎症为特点。这是什么意思呢？郑雯洁打了个比方——如果将身体里面的炎症比喻成火，那这些疾病体内的火一直在熊熊燃烧（促炎途径自发激活），却因为体内先天缺乏消防队员（抑炎途径功能缺乏）将火控制下来，从而出现反复或周期性发热、皮疹、浆膜炎、关节炎等临床表现，甚至累及视力、听力、肝肾功能等脏器损害。

自身炎症性疾病虽然罕见，但一旦确诊，大部分情况下可通过相应炎症通路的靶向药物进行治疗，早期诊断早期治疗可以让脏器损害减少到最低，极大改善孩子的生活质量。丽丽将作为世界首例IL-1R1突变导致的新型自身炎症性疾病，被收录“人类孟德尔遗传”数据库。该数据库是一个全球范围内持续更新的关于人类基因和遗传紊乱的数据库。